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中药多糖抗肿瘤药理作用研究进展
作者:Lingzhi
发表时间:2014-11-17
更新时间:2014-11-17
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中药多糖抗肿瘤药理作用研究进展(转载)

50年代末对多糖(polysacharide)的抗肿瘤作用有了初步认识,从60年代开始,对多糖的研究全面展开,范围涉及多糖的化学研究、药理学研 究、治疗应用等。近年来,随着分子生物学的发展,人们逐渐认识到多糖与蛋白质、核酸一样,是涉及生命活动本质的三类生物大分子之一。其药理研究表明:多糖 是由醛糖通过苷键连接在一起的多聚物,对蛋白质结构和细胞壁特性有决定性影响;多糖的糖链在分子生物学中能控制细胞的分裂和分化,调节细胞的生长和衰老; 具有诱导干扰素的产生,激活免疫细胞,提高机体非特异性免疫与特异性免疫功能而发挥抗肿瘤作用,而对正常细胞没有毒副作用。

多糖来源广泛,不同种类的中药都含有多糖,如:人参、枸杞子、当归、黄芪等;菌藻类药材:茯苓、猪苓、冬虫夏草、灵芝等,为医患者提供了丰富的药源。

1 抗肿瘤多糖的化学研究

1.1 提取分离纯化及结构测定 抗肿瘤多糖一般采用水提取,乙醇沉淀,sevage法除蛋白。分离纯化主要用沉淀法、凝胶柱色谱法、纤维素阴离子交换剂柱色谱法,耿俊贤等 [1] 报导用超滤法和透析法相结合的方法纯化多糖简便而有效。纯度测定一般采用薄层色谱或凝胶色谱法,用凝胶过滤法测分子量。用酸水解、气相色谱等测定单糖的组 成和组成比,结构测定一般采用物理疗法(如核磁共振等)和化学方法(如酸水解法等)相结合 [2] 。

1.2 含量测定 多采用分光光度比色法。常用方法为酚-硫酸法、硫酸咔唑法、dns法,它们的基本原理都是将多糖水解为单糖,然后形成有色化合物,通过测量其吸收值而确定 多糖含量。如李好枝等 [3,4] 在松果有效成份的研究中对油松果多糖和红松果多糖分别采用苯酚-硫酸法、硫酸-卟唑法在波长490nm、520nm处测得多糖含量;朱立文 [5] 用dns法对黄芪多糖含量进行了测定,在540nm处多糖有特征吸收。

1.3 构效关系 多糖抗癌活性与多种因素有关,如分子量、溶解度、粘度、给药剂量与途径等,但主要与其立体构型有关。这方面的研究较多,但目前尚未发现较统一的构效关系。 一般认为,多糖抗癌结构主链应有β1-3键,支链应有β1-6键,如果改变其立体构型,其活性也丧失,如香菇多糖,茯苓多糖虽也有香菇多糖的结构,但却无 抗肿瘤活性,如果将茯苓多糖中的一些β1-6支链用类似于过碘酸氧、smith降解的方法将其切去,其活性大为增强,如再将其o-羟甲基化,其活性更高。 米糠多糖(rbs)其抗癌活性结构为α1-6及少量的α1-4,如将其所含少量的蛋白质除去,其抗肿瘤作用不变,因此推测多糖中所含蛋白质与抗肿瘤作用无 关 [6] ,赤芝多糖活性结构为含β1-3、β1-4、β1-6键分支的葡聚糖核;亮菌多糖甙键结构为α1-6,并有少量的α1-3键 [7] 。

2 多糖增强宿主免疫功能

近年来的研究肯定了多糖能提高宿主非特异性免疫与特异性免疫功能而发挥抗肿瘤作用 [8] 。多糖可通过激活巨噬细胞、网状内皮系统、t和b淋巴细胞、补体及促进干扰素、白细胞介素等多种细胞因子的生成等途径对机体的免疫机能产生免疫应答。

2.1 激活免疫淋巴细胞 田庚元等 [9] 的研究表明牛膝多糖具有显著的激活免疫细胞产生免疫应答的作用,它能升高血清溶血数和脾脏内抗体形成细胞数,提高血清免疫球蛋白igg水平,激活网状内皮 系统的吞噬功能,激活巨噬细胞,促进tnf和il-2的生长,促进淋巴细胞的增殖,增强nk细胞和ctl细胞的活性,对变异细胞产生免疫应答,发挥抗肿瘤 作用;膜夹黄芪多糖可使癌症患者,由于化疗和放疗导致体内免疫系统遭到严重破坏的免疫系统和t细胞功能恢复到正常水平。王振纲等 [10] 的研究也提示黄芪多糖在体外有抑制t细胞的反应,促进b细胞的作用,另外还能纠正环磷酰胺对抗体形成细胞抑制作用。香菇多糖是一个典型的t细胞激活剂,它 在体内和体外均能促进ctl的产生,并提高ctl的杀伤活性 [11] 。

2.2 诱生肿瘤坏死因子(tnf) tnf为一种多肽类细胞因子,主要由单核细胞和巨噬细胞产生,可使肿瘤组织出血坏死。现已发现某些多糖如从商陆中分离出来的酸性杂多糖,以 80~160mg/kg剂量给药,小鼠腹腔注射,就能诱生tnf [12] ,此外,人参多糖也能诱生肿瘤坏死因子 [13] 。

2.3 活化补体 张澄波等 [14] 的研究发现,壳多糖对腹水癌小鼠有明显的增强非特异性免疫作用,现已证明多糖能通过替代途径和经典途径激活补体,激发宿主非特异性免疫功能。庄茂辛等 [15] 研究了黄芪多糖、党参多糖、人参多糖对正常豚鼠及经过眼镜蛇蛇毒因子(cvf)处理后的低补体豚鼠免疫功能的影响,实验表明,3种多糖对正常豚鼠无影响, 而对经过cvf处理后的补体和吞噬率下降的豚鼠,有促进补体恢复和中性白细胞吞噬率提高和恢复的作用。

3 抗氧化、清除自由基作用

细胞的氧化状态,在肿瘤发生、发展中起着重要作用,这是由于肿瘤启动因子使细胞产生过多的活性氧或者细胞缺乏清除活性氧的能力,而dna分子的氧化性损伤 是突变和致癌的始发原因 [16] 。枸杞子多糖能有效地抗自由基过氧化,使受损膜电学功能发生逆转 [17] 。海藻多糖(sfps)能减少白血病l615小鼠脂质过氧化物(lpo)含量而增加过氧化氢酶(cat)、超氧化物歧化酶(sod)的活性,说明sfps 能抑制自由基的产生和加快自由基的清除。因为sod是超氧化自由基的特异性清除酶,又是超氧阴离子的底物诱导酶,其功能是保护细胞免遭有氧代谢物的损伤, 它可歧变为h 2 o 2 ,而h 2 o 2 在cat的作用下还原成h 2 o。这样就减少或防止原初氢氧自由基和单线态氧的产生,使细胞分裂发生抑制,导致肿瘤生长抑制,这可能是sfps抗肿瘤作用的机制之一 [18] 。

4 改变细胞膜的生化特性

吴波等 [19] 将茯苓多糖(pps)与小鼠s180细胞、人白血病k562细胞体外培养24h,发现pps对两种细胞的增殖都有强烈的抑制作用。通过对细胞膜成分的分 析,其唾液酸的含量升高,膜磷脂含量降低,膜磷脂脂肪酸组成发生明显改变。将pps和s180细胞膜在适当条件下一同温育,发现pps干扰膜的肌醇磷脂代 谢,明显抑制磷脂酞肌醇转换。提示pps的抗瘤机理与膜生化特性改变有关,其中对膜磷脂含量、脂肪酸组成和作为膜磷脂组分之一的肌醇磷脂代谢的影响是重要 环节。

5 影响肿瘤细胞内信号传递途径

有研究表明,猪苓多糖能降低磷酸二酯酶的活力,提高细胞内camp水平 [8] 。进一步的研究发现猪苓多糖与茯苓多糖对hl-60细胞胞浆和膜两部分的酪氨酸蛋白激酶活力均有不同程度的抑制作用,对磷酸酪氨蛋白磷酸酶活力有不同程度 的激活作用,提示两种多糖肮肿瘤作用的机制可能与使酪氨酸蛋白磷酸化水平下降有关 [20] 。

6 抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化

猪苓多糖、茯苓多糖抗肿瘤作用的机制是通过影响肿瘤细胞的分裂、增殖、生长等多个环节实现的,如在dna合成过程中,与多种生物活性物质起烷化反应而影响 dna复制,干扰rna转录过程,使转录rna在肽链延长时提前释放肽链而无法合成完整肿瘤蛋白,同时通过影响dna拓扑异构酶ⅱ(topoⅱ)的活性, 促进该酶介导的dna断裂引起肿瘤细胞死亡 [21] 。许爱华等 [22,23] 研究表明,从新鲜的银杏外种皮中提取的多糖对多种动物肿瘤以及人肝癌、胃癌及肺癌细胞株具有较好的抑制作用。刺参酸性粘多糖可明显抑制小鼠s180及乳腺 癌细胞dna的合成,同时对荷瘤小鼠正常肝细胞的dna合成具有明显促进作用 [24] 。

7 诱导肿瘤细胞凋亡

1972年,kerr等根据凋亡细胞所特有的形态学特征,首次提出细胞凋亡(apoptosis)的概念。细胞凋亡指为维持机体内环境稳定,由基因控制的 细胞自主的有序性死亡。细胞凋亡过程主要涉及免疫系统对衰老、损伤细胞的清除,细胞因子介导了肿瘤细胞凋亡过程的调节。细胞毒t细胞(ctl)的杀伤功能 也是通过凋亡途径实现的 [25] 。首先是各种细胞因子如il-2,tnf-a等与细胞膜受体识别,激活各种酶类,使dna暴露于胞质中的内切酶而被裂解。ctl介导的细胞凋亡最明显的生 化特征是细胞dna裂解,而这一过程可能通过两条途径实现:一是调动了靶细胞内部的穿孔素及端粒酶,在效应细胞接触到靶细胞后,在ca 2+ 参与下,导致靶细胞死亡;另一条是fas(也叫apo-1,是受体tnfr家族成员)分子抗原介导的细胞凋亡通路 [26] 。云芝多糖、猪苓多糖、人参多糖、白术多糖、茯苓多糖及甘草多糖能够不同程度诱导il-2和ifn的产生,云芝多糖、香菇多糖及虫草多糖能诱生tnf,诱 导肿瘤细胞凋亡。hl-60细胞为人早幼粒细胞性白血病细胞,具有向粒系细胞和单核巨噬细胞分化的潜能,通过作用于细胞增殖周期而诱导hl-60凋亡是治 疗白血病的新途径之一 [27] 。根据细胞形态学方面的研究及流式细胞仪检测结果显示,红毛五加多糖 (agp)有诱导肿瘤细胞sgc-7901凋亡的作用,并使sgc-7901细胞周期明显阻滞于g 0 /g 1 期 [28] 。

8 抗辐射作用

胡名柏等 [29] 研究了猪苓多糖对受辐射损伤的大鼠造血功能及免疫功能的影响。结果表明,腹腔注射猪苓多糖后,对大鼠的造血功能和免疫功能抑制具有逆转的作用。并且使因受 辐射损伤的大鼠的有核细胞数、脾指数及nk细胞活性有明显提高。林宜信等 [30] 研究了鹿茸多糖对受照射小鼠脾脏损伤的恢复作用。小鼠受照后,其脾脏重量及脾脏细胞的dna合成速率下降,而鹿茸多糖对因辐射所导致的脾脏损伤有显著的修 复作用,并可提早恢复辐射对脾脏功能的抑制作用。梁永能等 [31] 采用 60 coγ射线7.5gy对nih小鼠进行一次性全身照射,结果表明,云芝提取液对 60 coγ射线照射的小鼠有显著的保护作用。80年代日本科学家已成功地在云芝提取液中找到它的有效成分为一种含蛋白质及多糖的物质。酸枣仁多糖、茯苓肉多 糖、海带多糖、黑木耳多糖、茶叶脂多糖、银耳多糖、刺五加多糖等等,对放射性损伤小鼠有明显的保护作用,使动物成活率增加,这主要是多糖对造血系统的强化 作用和对吞噬细胞的活化作用提高了机体对辐射的耐受性 [32] 。

9 抗肿瘤中药多糖的毒理研究

多糖作为药物,其细胞毒性极小,在治疗肿瘤时,它不象一般化疗药物那样直接杀死肿瘤细胞,而是促进细胞和体液免疫反应,如激活补体、巨噬细胞、t-淋巴细 胞和b-淋巴细胞,或加强抗体生成等,以达到抑制和消灭肿瘤细胞的目的,且对正常细胞影响很小 [33] 。蒋锡原等对麦麸进行加工,得麦麸提取液,对其进行成份初试,显示含有较多的多聚醛糖,腹腔注射麦麸提取液,剂量25ml?kg -1 ?d -1 ,给药1日量后观察24h,重复试验两次,都无竖毛、步伐不稳等不良反应,亦无死亡;腹腔注射麦麸提取液6ml?kg -1 ?d -1 ,给药7天后观察,重复实验两次,均无不良反应,死亡,体重增减均不超过15%,进食量和进水量同给药前无变化,提示上述麦麸提取液无毒性 [34] 。侯芳玉等也报导了松籽壳酸性多糖在1000μg/ml浓度内对人羊膜细胞(fl)生长无抑制作用 [35] 。

10 讨论

肿瘤是危害人类健康的恶性疾病之一,很多抗癌药在杀灭癌细胞的同时对人体正常细胞也有一定的损害,尤其是损害人体的免疫系统,造成多种并发症,另一方面, 在治疗的同时,肿瘤对抗癌药逐渐产生多药耐药性,也是肿瘤治疗效果不佳的重要原因,多糖的研究结果表明,很多多糖有免疫增强作用,与放化疗药合用可增强抗 癌效果,改善身体状况,是很好的抗癌辅助治疗药物。有关多糖抗肿瘤药理学研究,正由临床观察向机理研究深入;由单纯增加宿主免疫功能的研究,向对肿瘤细胞 的直接作用研究,以及影响多糖抗肿瘤作用因素的研究深入;由细胞水平向分子水平、基因水平深入;由多糖的单独应用,向多糖与多糖、细胞因子、肿瘤杀伤效应 细胞、放疗、化疗的联合应用深入。但是目前从中药中提取的天然多糖成分其疗效不尽人意,而由于多糖结构复杂,构效关系没有固定规律,因此对改造天然成份合 成更高效的新型结构带来困难。本文重点综述了多糖的药效学方面的研究进展,对药代动力学方面的问题未涉及。总之,中药多糖作为一类新型高效、低毒的抗肿瘤 药物,必将在很大程度上推动医学理论与临床防治疾病的发展,造福于人类。

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(编辑李 梁)

作者单位:271000山东泰安泰山医学院附属医院

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